В самом начале своего царствования принимает титул верховного — «величайшего среди видящих» — жреца бога Ра в Гелиополе, подчеркивая этим свою приверженность культу солнца и особенно выделяя почитание самого солнечного диска — Атона, культ которого становится общеегипетским еще при Тутмосе IV. Постепенно в противовес другим богам и особенно Амону, главному богу столичных Фив, расширяются культовые функции Атона, в нем одном воплощаются представления о благости, могуществе и творящей силе солярных (от лат. sol — солнце) божеств. Наконец, имя Эхнатон (др.-егип. «Полезный Атону»), принятое фараоном, декларирует новую ориентацию его религиозной политики.
На 6 году правления Эхнатон переносит столицу страны из Фив, центра оппозиционно настроенного жречества Амона, в основанный им на земле, не посвященной никакому другому божеству, «великий очарованием, приятный красотой для глаз» город Ахетатон (древнеегип. «Горизонт Атона»; совр. Тель эль-Амарна в Среднем Египте) и клянется вместе с Нефертити никогда не покидать столицы, объявленной священной обителью Атона. Несмотря на то что на плитах, отмечающих границы Ахетатона, упоминается ряд египетских божеств во главе с Амоном, вскоре запрещается культ Амона, его жены Мут и их сына Хонсу (фиванская триада богов). Ок. 1356 до н. э. Атон окончательно провозглашается единственным богом, и к 1353 до н. э. начинаются преследования почитания всех других культов, прекращается строительство храмов, искореняются сами слова «бог» и «боги» — даже Атон именуется не иначе как «властитель», его имя, подобно царскому, заключается в картуши.
В новой по сути религии особое место уделяется также прославлению божественности самого фараона — он считается возлюбленным сыном и соправителем Атона, «единственным познавшим истинного бога» и способным вступать в прямое общение с воплощенным солнцем. В столице пышно отмечаются годы их «совместного» царствования.
Прежнее жречество в правление Эхнатона утрачивает свои позиции, новое жречество Атона и придворная элита царя состоят главным образом из вышедшей из низов служилой знати (широко распространенное имя этого времени — «Эхнатон меня сделал»). При Эхнатоне, всецело поглощенном религиозной реформой, практически не ведутся завоевательные походы, не поддерживается контроль Египта над Палестиной и Сирией, ослабевают связи с Вавилонией и др. государствами Ближнего Востока, Египет теряет в этом регионе своего главного союзника — государство Митанни и не противостоит росту могущества своего будущего соперника в Сирии — Хеттского царства.
Преобразования Эхнатона, в значительной мере вызванные политическими целями, несли на себе, однако, печать искренней и даже фанатичной веры. Для поклонения Атону строятся многочисленные храмы, представляющие собой большие открытые дворы с пилонами — отныне молитвы человека возносятся к самому богу, между ними не существует преград. Сам Атон изображается не в привычном антропоморфном облике, но в виде солнечного диска, лучи которого оканчиваются ладонями со знаками «анх» — символом жизни, силы и благодати, которые он протягивает обращенным к нему в молитве фараону и его супруге. Религиозная реформа отразилась на всех сторонах жизни Египта: в искусстве формируется новый образ человека, в изображениях царя, Нефертити и приближенных подчеркиваются главным образом милосердие и благость, мягкая красота и открытость души миру эмоций.
Эхнатон и Нефертити имели 6 дочерей, младшая из которых Анхесенпаатон стала супругой Тутанхатона (изменившего имя на Тутанхамон), старшая — Меритатон — супругой Семнехкара, в конце царствования Эхнатона объявленного его соправителем (после смерти фараона правил около 2 лет). Судьба Нефертити после появления новой жены Эхнатона Кийа, от которой он имел одного или двух сыновей, неизвестна.
При юном Тутанхатоне царский двор покидает столицу, восстанавливаются культы всех богов и позиции фиванского жречества Амона. Впоследствии имя Эхнатона предается забвению и даже не включается в списки правивших в Египте царей.