Родился в семье поденщика, где, кроме него, было еще шестеро детей. Юношей учился в школе в г. Клайд (шт. Огайо), которую посещал весьма нерегулярно, и работал разносчиком газет, маляром, сельскохозяйственным рабочим и помощником на ипподроме. Отучившись год в Спрингфилде (шт. Огайо), в Уиттенбергской академии, он вплоть до 1906 жил в Чикаго, зарабатывая на жизнь сочинением рекламных объявлений; затем вернулся в Огайо, где в течение последующих шести лет занимался предпринимательством, безуспешно пытаясь разбогатеть, а в свободное время писал. Будучи владельцем фабрики по производству красок, Андерсон неожиданно покинул свою контору в Элирии и ушел в неизвестном направлении, а через четыре дня объявился в Кливленде, оборванный и полувменяемый. Позже он говорил, что намеренно разыграл этот эпизод, чтобы порвать с миром предпринимательства и посвятить себя литературе.
Андерсон вернулся в Чикаго, где снова занялся рекламой, и оставил эту работу лишь тогда, когда литературная деятельность стала приносить ему достаточный доход. Поддерживаемый Т. Драйзером, Ф. Деллом, К. Сэндбергом и Б. Гехтом — лидерами литературного движения в Чикаго, он начал посылать экспериментальные стихотворения и короткие рассказы в журналы. Делл и Драйзер способствовали публикации двух его первых романов «Сын Уинди Макферсона» (1916; 2-е издание 1921) и «Марширующие люди» (1917), которые он написал еще будучи владельцем фабрики. Первой зрелой книгой Андерсона, принесшей ему славу писателя, был сборник «Уайнсбург, Огайо». В него включены короткие истории и притчи, имеющие общего рассказчика — газетного репортера, такого же чудака, как и люди, о которых он повествует. В числе романов Андерсона — «Множество браков» (1923), в котором внимание автора обращено на потребность человека в сексуальном удовлетворении; «Черный смех» (1925), где «примитивное» становится выше «цивилизованного», и «По ту сторону желания» (1932) — роман о борьбе рабочих-текстильщиков.
Лучшими произведениями Андерсона считаются короткие рассказы, собранные в книгах «Уайнсбург, Огайо», «Торжество яйца» (1921), «Кони и люди»(1923) и «Смерть в лесу» (1933). Большую художественную ценность имеют автобиографические наброски «История рассказчика» (1924), «Детство на Среднем Западе» (1926) и изданные посмертно «Воспоминания» (1942). «Избранные письма» Андерсона были опубликованы в 1953.