
В 216-214 совершил поход в Малую Азию, уничтожил мятежного наместника Ахея и взял Сарды. В 212-205 предпринял свой знаменитый Восточный поход, в ходе которого заставил признать свою власть правителей Армении (212), Парфии (209) и Греко-Бактрии (206). После этого, идя по стопам Александра Македонского, Антиох пересек Гиндукуш и установил контроль над Арахосией, предварительно заключив выгодный мирный договор с индийским царем Софагасеном. В 204 совершил экспедицию в Аравию.
Успешный Восточный поход, в котором Антиох проявил талант военачальника и личную храбрость, серьезно укрепил авторитет царя и превратил державу Селевкидов в сильнейшее государство Восточного Средиземноморья. Возросшие амбиции и переоценка своих сил толкали Антиоха к продолжению завоевательной политики, которая была теперь обращена на Запад.
В 200-198, опираясь на союз с царем Македонии Филиппом V, Антиох отвоевал у Египта Южную Сирию и Финикию. Попытка прочно утвердиться в западной части Малой Азии и Фракии, восстановив тем самым монархию основателя династии — Селевка I в полном объеме, привела его к столкновению с Римом. В 192 Антиох высадился в европейской Греции, но уже через год потерпел поражение при Фермопилах и был вынужден вернуться в Азию. В 190 он был наголову разбит римлянами в битве при Магнезии, после чего по Апамейскому мирному договору 188 был вынужден отказаться от Малой Азии и уплатить Риму огромную контрибуцию. Другим, еще более катастрофическим для Селевкидов следствием Апамейского мира, было окончательное отпадение Мидии Атропатены, Парфии и Греко-Бактрии. В 187 Антиох, испытывая острый недостаток средств, необходимых ему для выплаты контрибуции римлянам, попытался конфисковать сокровища храма Бела в Элимаиде (в Хузистане), но был убит местными жителями.