В 1928 году Витторио женился на актрисе Джудитте Риссоне. Они организуют труппу Де Сика – Риссоне – Мельнати. Витторио считал, что первую удачную роль он сыграл в 1932-м году фильме «Что за подлые мужчины!» Прекрасные актерские данные и привлекательная внешность позволили ему завоевать любовь публики. Чаще всего он играл роли добродушных, несколько плутоватых, но благородных людей.
В начале 40-х годов Де Сика дебютирует как режиссер. Он начинает с легких и сентиментальных комедий. Признанным шедевром мирового кино стала лента Де Сика «Похитители велосипедов». «Умберто Д.» стал любимым фильмом режиссера. Эту картину о повседневной трагедии одинокой старости Витторио посвятил отцу. Фильм вызвал горячие споры. Некоторые критики обвиняли автора в пессимистичности и заявляли, что неореализм «стирает грязное итальянское белье на глазах у всего мира».
В 1954 году режиссёр встретился с юной Софией Лорен и сразу почувствовал, что она рождена для его фильмов. Фильмы с участием Софии Лорен щедро финансировал её муж - крупнейший продюсер Карло Понти, и Де Сика имел с ним контракт, который продлевался по обоюдному согласию каждые пять лет. Деньги требовались Де Сика не только на собственные проекты. Витторио привык жить на широкую ногу, ему надо было растить детей от двух браков, потом внуков, он всегда помогал родственникам и друзьям. Деньги съедали также налоги и... карточный стол. Единственной страстью режиссёра, кроме кино, была карточная игра, причем часто - ночь напролёт.
Киноведы отмечают, что Витторио Де Сика внес немалый вклад в утверждение жанра «комедия по-итальянски». В 1971-м году, к юбилею режиссера, был создан телефильм с участием самого Де Сика, его жены Марии Мекадер, старшей дочери и двух красавцев-сыновей.
Последним творением режиссера стал фильм «Поездка». И хотя Витторио, как уверяли близкие, не знал до последнего дня, что его болезнь неизлечима, картина словно проникнута предчувствием смерти. Критика отметила тонкую режиссерскую работу мэтра, строго и последовательно выдержанный образный строй фильма и игру актеров Софии Лорен и Ричарда Бартона.
Витторио Де Сика успел представить «Поездку» на фестивале в Сан-Себастьяне. Режиссеру стало плохо накануне ноябрьской премьеры. Его тотчас же доставили в клинику. Врачи несколько часов безуспешно боролись за угасавшую жизнь. 13 ноября 1974 года Витторио Де Сика не стало.