Ширли Мэнсон появилась на свет в Эдинбурге, в Шотландии. Она родилась в семье Митчелл и Мюриэль Мэнсон. Ее отец был генетиком, а мать певицей в большой группе. Ее назвали так же, как и ее родную тетю. А тетя в свою очередь была названа в честь романа «Шерли» Шарлотты Бронте. Будущая знаменитость не единственная дочь своих родителей. У Ширли есть две сестры (старшая и младшая). Ширли воспитывалась в городе Стокбридж. Впервые она начала заниматься балетом и фортепиано в возрасте семи лет. Позже Ширли начала посещать музыкальную школу в Эдинбурге и была активным участником драматического кружка, именно там она сыграла свои первые роли в спектаклях «Американская мечта» и «Волшебник из страны Оз». В подростковом возрасте Мэнсон часто страдала от депрессии, а также ссорилась и дралась с другими девушками. Она также увлекалась наркотиками, курила каннабис и нюхала клей, пила, воровала в магазинах. Первой работой Ширли стала должность волонтера в столовой местной больницы, а затем она подрабатывала в качестве официанта в местном отеле. Около пяти лет она работала помощником продавца в магазине.
Свой первый музыкальный опыт Ширли Мэнсон получила, когда спела в местном номере в Эдинбурге «Дикие индейцы», исполнив в нем бэк-вокал осенью 1984 года. В это же время, Мартин Меткалф, лидер «Goodbye Mr.Mackenzie», предложил Ширли присоединиться к его группе. Первым релизом Мэнсон с Mackenzies был выпуск «Death of a Salesman» в 1984 году. Группа подписала крупную сделку с «Capitol Records» в 1987 году, и был выпущен их первый альбом «Good Deeds and Dirty Rags». Позже певица пела в составе группы «Angelfish». Сингл «Heartbreak To Hate», который вышел в 1994 году, позволил группе отправиться на гастроли по США, Канаде, Франции, Бельгии. А видеоклип на композицию «Suffocate Me» был показан по 120 минут на MTV. Продюсер и музыкант Стив Маркер увидел трансляцию и решил пригласить Ширли Мэнсон в свою группу «Garbage», в состав которой входили Дюк Эриксон и Бутч Виг. Дебютный альбом группы «Garbage» был выпущен в августе 1995 года и был продан тиражом более 4 миллионов копий. Мэнсон быстро стала публичным лицом группы во время тура, который провела группа в конце 1996 года. Вскоре группа записала песню для фильма о Джеймсе Бонде «The World Is Not Enough». Для записи третьего альбома в 2000 году, Мэнсон решила улучшить свою игру на гитаре в течение следующего тура группы. В октябре 2005 года группа приостановила свою работу. Спустя несколько месяцев после перерыва, Мэнсон начала писать сольный альбом, сотрудничая с композитором Полом Бьюкененом. Певица представила некоторые из своих работ в Geffen Records в 2008 году, но ее материал назвали там «слишком черным». В 2009 году Мэнсон разместила написанную ею демо-версию под названием «In The Snow» на своем профиле в Facebook. Хотя группа по-прежнему временно не работает вместе, члены «Garbage» выразили желание записать акустический альбом в будущем.
Стоит отметить, что Ширли Мэнсон также снялась в кино, а именно в фильме «Терминатор: Хроники Сары Коннор» в мае 2008 года. Затем она дебютировала во втором сезоне премьеры «Самсон и Далила».