Родился он 29 октября 1888 года в многодетной семье нотариуса, проживавшей в городе Пустомазове. Родители стремились дать детям хорошее образование, и поэтому семья переехала в Тверь, где была хорошая гимназия. Семья жила не богато, денег на игрушки не было, поэтому будущий авиаконструктор с раннего детства проявлял свой талант, мастеря игрушки из дерева самостоятельно. Закончил Андрей Николаевич гимназию в 1908 году и поступил в Императорское московское техническое училище. В этом учебном заведении в те времена функционировал кружок воздухоплавания, возглавляемый известным российским ученым Н.Е. Жуковским. С 1909 года Андрей Николаевич стал посещать этот кружок и в скором времени стал самым наиболее активным его участником.
В 1911 году, будущий авиаконструктор был арестован по подозрению в участии в революционном движении. Многочисленные ходатайства от руководства учебного заведения полицией во внимание не принимались и освободили Андрея Николаевича только в связи со смертью отца. В 1913 году Туполев сумел восстановиться в училище и продолжил работу под руководством Жуковского в лаборатории учебного заведения.
В 1914 году началась Мировая война. Профессор Жуковский, по просьбе военного руководства возглавил Российское авиационное Расчетно-испытательное бюро. Одним из его ближайших помощников стал Туполев, возглавивший лабораторию этого учреждения. Работая в этом учреждении Туполев принимал участие в разработке аэроплана «Анатра» и некоторых других боевых самолетов.
После Революции Туполев продолжил работу в бюро. С 1920 года он работал преподавателем в Московском высшем техническом училище (МВТУ), преподавая аэродинамику, а затем «Теорию аэропланов» и «теорию гидропланов».
С 1918 года в Советской России начал функционировать ЦАГИ – Центральный аэрогидродинамический институт, возглавляемый лично Жуковским, в котором Андре Николаевич занял должность начальника авиационного отдела.
С 1924 года по предложению Туполева в Советской России начал развиваться металлургическая отрасль, направленная на производства авиационных сплавов. Благодаря Андрею Николаевичу в авиастроении стали применять высокопрочные алюминиевые сплавы, хромсталь, а позже - не металлические материалы, такие как стеклотекстолит.
Одним из первых успехов Туполев было создание цельнометаллического самолета в 1924 году – АНТ-П.
Постепенно, возглавляемый Туполевым после смерти Жуковского) институт, расширялся, разрабатывал новые модели авиационной техники.
С 1936 года Андрей Николаевич становится главным инженером Главного управления авиационной промышленности. В этой должности он приступил к возведению новых (и переоборудованию старых) авиастроительных предприятий, строительство которых осуществлялось с внедрением передового опыта зарубежного авиастроения. Эта реорганизация авиационной промышленности страны позволила годами позже быстро перестроить авиастроение на военные нужды и одержать победу над фашисткой Германией. Авиаконструктор и \талантливый организатор, он прекрасно разбирался в тактике воздушного боя и в начале 30-х годов правильно сформулировал концепцию развития истребительной авиации – достижение преимущества над противником в скорости.
Туполев по многу работал с экипажами летчиков – испытателей, добиваясь четкого понимания ими всех особенностей испытуемого аппарата. Много делал Андре Николаевич и для работников авиационной промышленности, развивая инфраструктуру городков, заботясь о создании удобства для проживания рабочих и служащих.
Под руководством Туполева было разработано около пятидесяти летательных аппаратов и вдвое больше их различных модификаций. Среди них – первый в мире аэробус Ту-114, намного лет опередивший сове время. А самолет Ту-144 стал нарицательным именем для авиалайнеров и визитной карточкой советского авиастроения. Будучи трижды Героем социалистического труда, был удостоен многих зарубежных наград.
Будучи гениальным ученым и руководителем огромного коллектива, Андрей Николаевич в быту оставался простым человеком, отличавшимся скромностью и консервативностью взглядов. Со своей супругой – Юлией Николаевной, он познакомился еще в студенческие годы и прожил с ней всю жизнь. Юлия Николаевна. Хорошо знавшая иностранные языки, часто помогала ему во время переговоров с иностранными делегациями.
Умер великий конструктор в 1972 году в 84 года, до конца дней оставаясь верным выбранному им пути, на который он вступил юным студентом, в годы зарождения авиации.