Художник Гуттузо родился в семье Джоакино Гуттузо и его жены 26 декабря 1912 года в городе Багерия, расположенном недалеко от Палермо на Сицилии, Италия. Его отец работал землемером, но в свободное время рисовал акварелью. Гуттузо проявил необычайные способности как художник с самого детства, и фактически начал ставить даты и подписи на своих работах, как профессионал, когда был еще подростком. Самые ранние картины датируются 1925 годом, вдохновением для создания его шедевров служило окружение юноши. Ренато Гуттузо посещал школу в Палермо, там получал среднее образование, а затем изучал изобразительное искусство в университете Палермо. Позже он ознакомился с тонкостями стиля работы ведущих художников того времени, таких как Винсент ван Гог. После 1930 года Гуттузо подружился с художником-модернистом Пиппо Риццо, эта дружба помогла ему войти в художественные круги Милана.
В 1931 году Гуттузо отправился на Квадриеннале, выставку в Риме, которая проводится каждые четыре года. На этом мероприятии он продемонстрировал свои работы, вдохновленные природой, а также сформировал группу с другими сицилийскими художниками. В Палермо Ренато объединился с двумя скульпторами и художницей Лией Паскуалино. Они начали работать в одной студии. Гуттузо вместе с другими художниками из Сицилии организовал выставку в 1932 году в галерее в Милане. Выставка была хорошо принята художественным сообществом города. Тем не менее, он еще не мог зарабатывать на жизнь как художник, и ему пришлось работать реставратором картин в галерее Боргезе в Риме и в галерее в Перудже. Художественное движение «Корренте», которое способствовало свободному мышлению художников, лишенных какой-либо идеологической догмы, обратилось к Ренато Гуттузо, он стал активным участником этой группы. Гуттузо переехал в Милан в 1935 году и пробыл там три года. После этого художник переехал в Рим в 1938 году, где познакомился с ведущими представителями искусства того времени, такими как: Марио Мафай и Коррадо Кальи. Гуттузо создал свою лучшую работу после переезда в столицу Италии, это была картина «Распятие». Правящие фашисты того времени осуждали живопись в самых суровых выражениях, поэтому Ренато вступил в коммунистическую партию из-за своих сильных антифашистских взглядов. Гуттузо продолжал интенсивно работать в годы Второй мировой войны, и после окончания войны в 1945 году создал «Новый фронт искусств», целью которого являлось продвижение творчества художников, которым было нелегко при фашистах.
Ренато Гуттузо женился в 1956 году на Мимис Дотти, которая была его моделью. У пары не было детей. Художник умер 18 января 1987 года в Риме в возрасте 75 лет от рака легких.