Лукреция Борджиа появилась на свет 18 апреля 1480 года в Субьяко, недалеко от Рима. Она была дочерью папы Александра VI и Ваноццы Каттанеи, которая являлась одной из любовниц ее отца. Девочка росла с двумя старшими братьями — Чезаре и Джованни, была членом семьи Борджиа, которая считалась одной из самых известных семей в мировой истории, благодаря своему желанию контролировать всю Италию. Тем не менее, эта семья также славилась своей злобой, насилием и коррупцией. С 1489 года Лукреция воспитывалась у дамы по имени Адриане де Мила, которая была троюродной сестрой ее отца, а также получила образование в монастыре Святого Сикста, который находился в непосредственной близости. Она свободно говорила на нескольких языках, таких как: греческий, французский, итальянский, испанский и латынь, а также с легкостью писала на них. Наряду с языками, в рамках раннего образования ее также обучали живописи, вышивке и музыке.
Девушке было всего одиннадцать лет, когда отец и старший брат расторгли существующий брачный договор между Лукрецией и ее испанским женихом. Вместо этого она вышла замуж за Джованни Сфорца, который был известен своим жестоким нравом. Ему было двадцать семь лет, когда они заключили брачный обет. Когда Лукреции было всего семнадцать, Джованни почувствовал, что отношению семьи жены к нему ухудшается, и сбежал, чтобы спасти свою жизнь. Александр аннулировал брак своей дочери с полным унижением Джованни. Вторым мужем Лукреции стал 17-летний Альфонсо Арагонский, который был сыном покойного короля Неаполя. Говорят, что Лукреция безумно любила своего второго мужа, но Альфонсо тоже потерял благосклонность в ее семье, как только брат Чезаре захотел укрепить политический союз с Францией, а брак его сестры мешал этому. Второй муж Борджиа был убит, а сама герцогиня стала вдовой в возрасте двадцати лет в 1500 году. Политика ее семьи потребовала, чтобы Лукреция в третий раз вышла замуж за Альфонсо д'Эсте, который был 24-летним вдовцом. У них родилось много детей, но некоторые из них умерли совсем маленькими. В начале 16-го века Лукреция Борджиа была широко известна как великий меценат, также успешно руководила процветающим и знаменитым художественным сообществом своего времени, общалась с известными поэтами, художниками и известными людьми эпохи Возрождения.
Внешность Лукреции ухудшалась с годами, она преждевременно постарела. Борджиа умерла после рождения своего последнего ребенка, мертвой девочки, 14 июня 1519 года. Она страдала от странной лихорадки, которая забрала много ее сил и, наконец, сделала последний вдох десять дней спустя. На тот момент ей было 39 лет. Эта женщина считается предком нескольких известных личностей, таких как американская актриса Брук Шилдс и Борегар (был известен своим вкладом в гражданскую войну в Америке). Портрет Лукреции появляется в спальне Карлоса и Габи в «Отчаянных домохозяйках».