С 1870 по 1882 Мечников - ординарный профессор кафедры зоологии и сравнительной анатомии Новороссийского университета в Одессе. Это был сложный период в жизни ученого. В 1873 от туберкулеза умерла первая жена Мечникова - Л. В. Федорович. Отличавшийся болезненной впечатлительностью, Мечников настолько тяжело переживал это событие, что сделал попытку самоубийства (спасла его слишком большая доза морфия, вызвавшая рвоту). Большого нервного напряжения стоили Мечникову взаимоотношения с коллегами и университетским начальством, а также с радикально настроенным студенчеством. Противостояние привело к тому, что в 1882 Мечников покинул университет.
Несмотря на неблагоприятные обстоятельства, эти годы не были бесплодными для Мечникова. Многолетнее изучение развития губок, иглокожих и медуз привело к формированию концепции происхождения многоклеточных животных (см. Фагоцителлы теория). По Мечникову, их предком была не двуслойная полая гастрея Э. Геккеля (1873) (см. Гастреи теория), а архаический, представляющий компактную массу клеток организм, названный Мечниковым паренхимеллой. Позднее, в 1886 Мечников переименовал паренхимеллу в фагоцителлу. Последнее название отражало и способ питания этого гипотетического организма.
В связи с массовым размножением насекомых-вредителей в Одесской и Киевской губерниях, Мечников впервые в России применил в 1879 биологический метод защиты растений - заражение патогенным грибом хлебного жука (кузьки) и свекловичного долгоносика.
Мессина. Фагоцитоз и фагоцитарная теория иммунитета
Осенью 1882 Мечников вместе с женой Ольгой Николаевной Белокопытовой (второй брак был заключен в 1875), другом и помощником во всех делах, уехал в Мессину, где сделал свое наиболее известное открытие.
Однажды, когда Мечников наблюдал под микроскопом за подвижными клетками (амебоцитами) личинки морской звезды, ему пришла в голову мысль, что эти клетки, захватывающие и переваривающие органические частицы, не только участвуют в пищеварении, но и выполняют в организме защитную функцию. Это предположение Мечников подтвердил простым и убедительным экспериментом. Введя в тело прозрачной личинки шип розы, он через некоторое время увидел, что амебоциты скопились вокруг занозы. Клетки, которые либо поглощали, либо обволакивали инородные тела ("вредных деятелей"), попавшие в организм, Мечников назвал фагоцитами, а само явление - фагоцитозом. В следующем, 1883 году, Мечников сделал на съезде естествоиспытателей и врачей в Одессе доклад "О целебных силах организма". Последующие 25 лет жизни он посвятил развитию фагоцитарной теории иммунитета. Для этого он обратился к изучению воспалительных процессов, инфекционных заболеваний и их возбудителей - патогенных микроорганизмов. "До этого зоолог - я сразу сделался патологом", - писал Мечников. Работая над фагоцитарной теорией, Мечников вместе с тем в 1884 и 1885 выполнил ряд исследований по сравнительной эмбриологии, считающихся классическими.
Одесская бактериологическая станция. Отъезд из России
В 1886 Мечников возвратился в Одессу, где возглавил созданную им совместно с Н. Ф. Гамалеей первую в России и вторую в мире бактериологическую станцию, которая должна была заниматься изготовлением вакцин и прививок против бешенства, борьбой с саранчой и т. д. К работе Мечников привлек группу молодых энтузиастов - Д. К. Заболотного, Л. А. Тарасевича, Н. Ф. Гамалею, ставших впоследствии известными микробиологами. Однако из-за препятствий, чинившихся ему официальными властями, Мечников отказался от заведования станцией. У него окончательно созрело решение покинуть Россию и искать пристанища за границей. В 1887 Мечников выехал в Германию, а осенью 1888 по приглашению Л. Пастера переехал в Париж и организовал в его институте лабораторию.
Пастеровский институт
28-летнее пребывание в Пастеровском институте было для Мечникова перидом плодотворной работы и общего признания. Он был избран членом многих академий и научных сообществ, в т. ч. почетным членом Петербургской АН (1902), а в 1908, совместно с П. Эрлихом, получил Нобелевскую премию за работы по иммунитету.
Уделяя главное внимание вопросам патологии, Мечников создал в этот период цикл работ, посвященных микробиологии и эпидемиологии холеры, чумы, брюшного тифа, туберкулеза.
В 1891-92 Мечников разработал тесно примыкающее к проблеме иммунитета учение о воспалении. Рассматривая этот процесс в сравнительно-эволюционном аспекте, он оценил сам феномен воспаления как защитную реакцию организма, направленную на освобождение от инородных веществ или очага инфекции.
В последние годы научной деятельности Мечников пытался с позиций биолога и патолога создать "теорию ортобиоза, то есть правильной жизни, основанную на изучении человеческой природы и на установлении средств к исправлению ее дисгармоний...". Считая, что старость и смерть наступают у человека преждевременно, Мечников особую роль отводил микробам кишечной флоры, отравляющим организм своими токсинами. Режимом питания, гигиеническими средствами старость, как полагал Мечников, можно лечить, как и всякую болезнь. Мечников верил, что с помощью науки и культуры человек в состоянии преодолеть противоречия человеческой природы (в том числе и между ранним половым созреванием и возрастом вступления в брак), подготовить себе счастливое существование и, при естественном переходе "инстинкта жизни" в "инстинкт смерти", - бесстрашный конец. Эти взгляды изложены в книгах "Этюды о природе человека" (рус. изд. 1903) и "Этюды оптимизма" (1907). Веря в безграничные возможности науки, "которая одна может вывести человечество на истинную дорогу", Мечников свое мировоззрение называл "рационализмом" ("Сорок лет искания рационального мировоззрения", 1913). Религиозный, идеалистический строй мыслей и чувств был ему чужд. Не удивительно, что Мечников и Лев Толстой при их встрече в Ясной Поляне (1909), широко освещавшейся русской прессой, по существу, не нашли общего языка. По политическим убеждениям Мечников был либералом, противником всякого насилия; он был знаком с А. И. Герценом, М. А. Бакуниным, П. Л. Лавровым, но не разделял их взглядов.
Мечников создал русскую школу микробиологов и иммунологов, среди его учеников - А. М. Безредка, Л. А. Тарасевич, Д. К. Заболотный, Я. Ю. Бардах и др. Кроме научных трудов, он оставил обширное литературное наследство - научно-популярные и научно-философские работы, вспоминания, статьи, переводы и др.
Переживания, связанные с началом Первой мировой войны, тяжело повлияли на Мечникова, ухудшили его слабое здоровье. Обострившаяся болезнь сердца привела ученого к смерти. Урна с прахом Мечникова, согласно его воле, хранится в библиотеке Пастеровского института.