Он пришел в наш мир 20 августа 1901 года в Модике, Сицилия. Его отец работал железнодорожником. Семья переехала в Мессину в 1908 году, где отцу писателя было поручено помогать людям, пострадавшим в результате катастрофического землетрясения. В 1916 году Сальваторе поступил в технический институт математики и физики в Палермо. Его первые стихи были опубликованы в «Nuovo giornale letterario», ежемесячном журнале, основанном им в 1917 году. Он завершил свое обучение в 1919 году, а затем переехал в Рим, чтобы продолжить получение образования в области инженерии в Политехническом институте, но ему пришлось бросить учебу из-за финансовых ограничений. Квазимодо устраивался на случайные работы, например, работал в универмаге, а также техническим чертежником в строительной компании.
Писатель переехал во Флоренцию в 1929 году после принятия приглашения от Элио Витторини. Там познакомился с такими поэтами, как: Эудженио Монтале, Алессандро Бонсанти и Джанна Манзини. В конце концов, он стал приверженцем герметического движения. В 1930 году опубликовал три своих стихотворения. Впоследствии, в том же году выпустил свой первый сборник стихов: «Acque e terre», который был опубликован в издании «Solaria». В основу сборника легли стихи, описывающие Сицилию, родные места поэта, которые он покинул много лет назад. Сальваторе переехал в Империю в 1931 году, а затем в Геную, где познакомился с несколькими известными личностями из журнала «Circoli», в том числе с Камилло Сбарбаро. Успешное сотрудничество с журналом позволило писателю опубликовать в 1932 году вторую коллекцию стихов «Oboe sommerso». Этот сборник считается более зрелым, стихи в нем выделяются своей ритмичной синхронизацией слов, охватывающих лирическое ядро. В 1941 году Квазимодо работал на кафедре итальянской литературы в Миланской консерватории им. Джузеппе Верди. Несмотря на то, что он был откровенен в своих антифашистских взглядах, все же решил воздержаться от участия в итальянском сопротивлении во время Второй мировой войны. Его работа в 1942 году отразила влияние классической стилистики и социального окружения, сочинения охватывали понимание социального сценария, трудности, обиды и желания простых людей. На последнем этапе жизни Сальваторе Квазимодо несколько раз посещал Америку и Европу, читая лекции о своих стихах, которые уже были переведены на другие языки.
Поэт женился на Б. Донетти в 1926 году. Его супруга умерла в 1948 году. Позже он связал свою жизнь с известной итальянской танцовщицей. В 1935 году у него родилась дочь вне брака. 14 июня 1968 года Квазимодо умер от кровоизлияния в мозг в больнице в Неаполе. Он был похоронен в Милане, на Монументальном кладбище.