Несмотря на то, что Уотерхауса лучше всего помнят как художника-представителя прерафаэлитов, он не начал свою карьеру как таковой. Его ранние работы были основаны на классических темах, прежде всего в духе легендарных представителей той эпохи. Первые творения этого художника еще в начале его карьеры можно было посмотреть в галерее Дадли, а также на выставках Общества британских художников. Его картина «Сон и его сводный брат Смерть», которая экспонировалась на летней выставке Королевской академии в 1874 году, принесла ему успех и популярность. Он демонстрировал свои работы на ежегодной выставке каждый год вплоть до 1916 года. Известно, что Джон нарисовал примерно 200 художественных работ при жизни. Уотерхаус также преподавал в Школе искусств Святого Иоанна и был членом Клуба искусств Святого Иоанна, служил в Совете Королевской академии. Его вдохновляли два главных художника своего времени: сэр Фредерик Лейтон и сэр Лоуренс Альма-Тадема. Джон Уильям Уотерхаус был известен своим уникальным стилем живописи как классических, так и мифических сцен. Он следил за природной красотой и прекрасными женскими фигурами, нарисовал несколько портретов одних из самых знаменитых женщин эпохи.
Известной картиной этого знаменитого художника, которая написана в начале 1870-х годов, является: «Непрошеный спутник (сцена на улице Каира)». Работа была завершена в 1873 году и выставлена в галерее Общества британских художников. Затем он написал «В перистиле» в 1874 году, «Миранду» в 1875 году и «Больного ребенка, привезенного в храм Эскулапа» в 1877 году. Его картины в 1880-х годах включают: «Диоген» (1882 год), «Вопрошание оракула» (1884 год), «Магический круг» (1886 год) и «Клеопатра» (1888 год). «Вопрошание оракула» была приобретена сэром Генри Тейтом в 1886 году, что принесло Уотерхаусу много славы и признания. В 1890-х годах им были представлены такие шедевры, как: «Даная» в 1892 году и «Святая Цецилия» в 1895 году. Он также создал несколько работ в 20-м веке. Среди них стоит обязательно отметить: «Нарцисс и Эхо» в 1903 году, «Офелия» в 1910 году и «Миранда – «Буря»» в 1916 году.
Художник женился на Эстер Кенуорти в 1883 году. Она была дочерью учителя художественной школы из Илинга. Эта женщина также являлась художницей и выставляла свои картины с изображением цветов в Королевской Академии и других местах. Изображение Офелии должно было быть представлено в серии картин, но они оставались незаконченными, поскольку Джон Уильям Уотерхаус серьезно заболел раком. После нескольких лет страданий он скончался в 1917 году. Его могила находится на кладбище Кенсал Грин в Лондоне.