Дату своего рождения точно не знал и выбрал ее произвольно - 4 июля 1900 года (День независимости США). Исследователи предполагают, что Армстронг родился в 1901 году. Он рос в бедной, неблагополучной семье (мать - прачка, нелегально занималась проституцией, отец - рабочий-поденщик, бросил семью, когда сыну было около 5 лет). В тринадцатилетнем возрасте, во время городского праздника Луи выстрелил на улице из пистолета, похищенного у полисмена - одного из "посетителей" своей матери. За это мальчик попал в исправительный дом. Здесь он начал учиться музыке, освоил альтгорн и корнет, выступал в составе духового оркестра и хора. После освобождения вернулся домой, перебивался редкими заработками, играл в барах с любительскими ансамблями, продолжал учиться у нью-орлеанских музыкантов, периодически работал в джаз-оркестрах. В 1918 году его порекомендовали к коллектив тромбониста Кида Ори.
В 1922 переехал в Чикаго, где два года играл в Creole Jazz Band, затем перебрался в Нью-Йорк, где выступал как трубач и певец. Кроме того, записался на пластинки в составе различных аккомпанирующих ансамблей со многими блюзовыми и джазовыми вокалистами. В 1925 вновь попал в Чикаго, где работал вместе с певицей Лил Хардин, с которой состоял в браке с 1924 по 1938. С ноября 1925 начал записываться с созданными им студийными ансамблями. В 1927 руководил собственным оркестром Hot Five. В этот же период выступал в дуэте с Эрлом Хайнсом, гастролировал в различных городах США (в 1929 - в Нью-Йорке, где сотрудничал с оркестром Л. Расселла и "Дюка" Эллингтона, затем в Калифорнии - с оркестром Леона Элкинса и Леса Хайта, участвовал в киносъемках в Голливуде). В 1931 посетил с биг-бэндом Нью Орлеан; вернувшись в Нью-Йорк, играл в Гарлеме и на Бродвее.
В 1930-е годы совершил ряд турне в Европу и Северную Африку, что принесло ему широкую известность не только за рубежом, но и на родине. В промежутках между гастролями выступал с оркестром Чарли Гейнза, "Кида" 0ри, Л. Расселла и другими, участвовал в многочисленных театральных постановках и радиопрограммах, снимался в кинофильмах, вновь руководил джаз-бэндом. В 1936 опубликовал автобиографическую книгу "Swing That Music". Перенес несколько операций, связанных с лечением давней профессиональной травмы верхней губы (деформация и разрыв тканей из-за чрезмерного давления мундштука), а также операцию на связках (с ее помощью безуспешно пытался избавиться от хриплого тембра голоса, лишь впоследствии осознав для себя его ценность как неповторимую индивидуальность своей вокальной манеры).
В дальнейшем популярность Армстронга продолжала возрастать благодаря его неутомимой и разносторонней музыкальной деятельности. Наиболее примечательны выступления с "Кози" Коулом, "Трамми" Янгом, Билли Кайлом, певицей Велмой Миддлтон, с Сидни Беше, "Бингом" Кросби, Билли Холидей, Эллой Фицджералд, Оскаром Питерсоном и другими "звездами" джаза. Участие в джаз-фестивалях (1948 - Ницца, 1956-1958 - Ньюпорт, 1959 - Италия), гастроли во многих странах Европы, Латинской Америки, Африки, Азии. При его содействии организован ряд филармонических джазовых концертов в Таун-холле и на сцене Метрополитен-опера. В 1954 он написал вторую автобиографическую книгу "Satchmo. My Life in New Orleans". Оставил огромное число грамзаписей с собственным ансамблем и олл-стар-бэндами.
Творчество Армстронга - своего рода эталон, идеальная "модель" мэйнстрим-джаза - живого и непрерывно эволюционирующего, но отнюдь не "музейного" традиционализма. Он создал некую разновидность "поп-джаза", гибко адаптирующуюся к любому стилевому контексту и к любой аудитории, смог удовлетворить вкусы различных категорий слушателей (включая поклонников популярной музыки и шлягера). Широту его интересов подтверждают сотрудничество и совместные выступления с музыкантами самых разных стилей - диксиленда,свинга и модерн-джаза, с симфонизированными составами, исполнителями спиричуэлов и госпел-сонгов, церковными хорами, блюзовыми певцами, а также участие в филармонических джазовых концертах, мюзиклах, шоу, музыкальных фильмах (в более чем 50-ти), исполнение джазовой версии оперы Гершвина "Порги и Бесс" (вместе с Э. Фицджералд).
Армстронг, наряду с Сидни Бетчетом, дал джазу его главную основу -импровизацию. До него джаз был лишь негритянской народной музыкой в оркестровом исполнении. Его записи 1920-х годов с оркестрами Hot Fave и Hot Seven изменили существовавшие до этого представления о музыке. Максимально легкая, чуть клоунская манера общения с публикой, хриплый, но теплый голос сделали популярными его вокальные импровизации без слов - скэт. Ослепительная улыбка Армстронга и руки, сжимающие трубу, стали одним из символов 20 века.