Родился в семье бывшего губернатора Виргинии. С 18 лет служил в армии, участвовал в военных действиях против индейцев (в т.ч. в известной Битве у поваленных деревьев 20 августа 1794). Был делегатом конгресса США от Северо-Западной территории, с 1800 — губернатор территории Индиана. Способствовал захвату земель, принадлежавших индейцам, белыми поселенцами. Гаррисон приобрел общенациональную популярность после того, как войска под его командованием 7 ноября 1811 одержали победу над восставшими индейцами; по названию реки, на берегу которой произошла битва, он получил прозвище «Типпикану». После начала англо-американской войны 1812-1814 возглавил войска США на Северо-Западной территории, которые 5 октября 1812 нанесли решающее поражение объединенным силам англичан и индейцев в битве на р. Темс (штат Огайо), в результате чего их союз распался. После окончания войны активно участвовал в политической жизни Огайо, избирался членом Палаты представителей Конгресса США (1816-19), членом сената штата (1819-21) и Сената США (1825-28); в 1828-29 — посланник в Колумбии.
В 1836 впервые был выдвинут кандидатом в президенты США от партии вигов (которая в тот период находилась в состоянии раскола, и в президентских выборах участвовало сразу трое кандидатов-вигов: кроме Гаррисона — Х. Уайт и Д. Уэбстер; но на выборах победил демократ М. Ван Бурен). В 1840 вновь выдвинут уже как единственный кандидат от партии вигов.
Уверенная победа Гаррисона на выборах 1840 стала результатом главным образом умело построенной избирательной кампании. Широко рекламировался его образ боевого генерала, участника многочисленных войн, человека фронтира. Впервые активно использовались средства массовой предвыборной агитации: политические песни, броские лозунги («Типпикану и Тайлер — вместе!»), символика («бревенчатая хижина» и «крепкий сидр» как выражение духа «фронтира»). Все сколько-нибудь серьезные вопросы политики и экономики старательно обходились (хотя еще ощущались последствия кризиса 1837).
Президентство Гаррисона оказалось, однако, самым коротким в истории США: во время инаугурационной церемонии 4 марта 1841 он простудился и месяц спустя скончался от воспаления легких (первый американский президент, умерший в период пребывания в этой должности).
Внук девятого президента Бенджамин Гаррисон, был 23-м президентом США (1889-93, от Республиканской партии).