В молодости принимал участие в Тридцатилетней войне, сражаясь на стороне Габсбургов против Франции. В 1638-1640 находился во французском плену, в 1646 поступил новицием в орден иезуитов, но затем покинул его. После смерти старшего брата, короля Владислава IV Ваза в мае 1648 Ян Казимир был избран королем Речи Посполитой. Вскоре женился на вдове брата Марии Луизе Неверской.
Пытаясь остановить восстание украинских казаков, Ян Казимир предоставил Украине широкую автономию. Одновременно, мобилизовав силы Речи Посполитой королю удалось перейти в контрнаступление против Богдана Хмельницкого. Однако, несмотря на поражение в битве под Берестечком 28-30 июня 1651, украинские казаки не прекратили борьбу, а обратились за поддержкой к Москве.
Ян Казимир претендовал также и на шведский трон. Одна война с Швецией шла неудачно и в октябре 1655 Польша была оккупирована шведскими войсками. Польскому королю пришлось бежать за границу. На следующий год в Польше вспыхнуло восстание, которое привело к изгнанию оккупантов. Заключив со Швецией мирный договор в 1660, Ян Казимир отказался от прав на Швецию и Северную Ливонию. В 1667 было заключено Андрусовское перемирие с Россией, по которому Речь Посполитая уступала Левобережную Украину и Смоленск. 16 сентября 1668 король отрекся от престола, уехал во Францию, где окончил свои дни аббатом одного из монастырей.