В 1712 году Альберони был назначен представителем герцога Пармского при дворе испанского короля Филиппа V Бурбона. Войдя в доверие к королю, Альберони с 1714 года фактически был у него на службе, а в 1719 году получил сан кардинала. В 1717-1719 годах Альберони был первым министром Филиппа V. Он стремился укрепить исполнительную и судебную власть, проводил мероприятия направленные на оживление испанской промышленности и торговли. Во внешней политике Альберони поставил своей целью вернуть земли утраченные Испанией по Утрехтскому миру 1713 года. В попытках расстроить антииспанскую коалицию Австрии, Англии и Голландии он поддерживал Турцию, воевавшую против Австрии. Однако просчеты первого министра привели Испанию к неудачной войне с Англией и Францией в 1717-1719 годах. По настоянию английского и французского правительств Филипп V был вынужден в 1719 году изгнать своего фаворита из Испании. Вернувшись в Италию, Альберони служил римскому папе; в 1735-1740 годах был папским легатом в Равенне, с 1740 года — в Болонье.